日本查明诱发脂肪肝发展成肝炎的“铁死亡”,为预防和治疗脂肪性肝炎铺路

非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是指几乎不饮酒的人从脂肪肝发展为肝炎,最终还有可能发展成为肝硬化和肝癌的疾病。被认为是代谢综合征的肝脏表型之一,目前尚未确立有效的治疗方法。尤其是关于脂肪肝中发生了什么样的细胞死亡,并引发NASH的问题,此前一直没有调查清楚。

此次,日本国立国际医疗研究中心研究所的研究小组利用小鼠进行的研究发现,一种名为“铁死亡”(Ferroptosis)的特殊细胞死亡模式是导致脂肪肝发展为NASH的诱因。

虽然此前已有很多例模拟NASH病状的模型小鼠,不过此次的研究着眼于投喂添加了乙硫氨酸但缺乏胆碱的食物后,模型小鼠会在非常短的时间内变成脂肪肝并发展成肝炎的现象,由此详细调查了这一过程中发生的细胞死亡。调查发现,之前作为铁依赖性、“脂质过氧化依赖性细胞死亡”报告的“铁死亡”是脂肪肝中最先发生的细胞死亡。另外,研究表明,抑制铁死亡,几乎可以完全抑制肝炎发病。

这项研究成果首次明确表明了铁死亡与NASH发病的关系,今后通过研究铁死亡,有望针对NASH开发新的预防方法和治疗方法。

考虑到NASH是因为脂肪过度堆积的肝细胞死亡,从而引发了肝炎,因此,本研究详细调查了在从脂肪肝发展为NASH的过程中,发生了什么样的细胞死亡。首先,由于细胞死亡的模式主要分为细胞凋亡和坏死,研究小组确立了一种便于调查肝脏内发生哪种细胞死亡的方法(图1)。

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图1:在肝脏内检测细胞坏死和细胞凋亡的方法(左)及发生NASH后的解析图像(右)

(左)通过小鼠尾部的静脉注射碘化丙啶(PI)后,PI进入细胞膜破裂的坏死细胞中,对细胞核进行染色,但无法进入细胞膜完整的凋亡细胞中,凋亡细胞不会被染色。不过,凋亡细胞可以利用执行细胞死亡的活化半胱天冬酶3(Caspase 3)染色。

(右)从图中可以看出,在NASH发病前的肝脏中未发现细胞凋亡和坏死,但发病后同时存在这两种模式的细胞死亡。

研究小组利用这种方法,调查了通过投喂添加了乙硫氨酸但缺乏胆碱的食物培育的NASH模型小鼠的肝脏,发现NASH发病后,同时出现凋亡和坏死两种模式的细胞死亡。因此,研究小组在投喂食物后追踪调查了先发生哪种细胞死亡,最终确认先发生坏死,并引发了肝炎。

此外,为进一步详细调查什么模式的坏死会引发NASH,研究小组利用仅抑制特定细胞死亡的转基因小鼠和抑制剂进行了研究。结果显示,抑制名为坏死性凋亡的细胞程序性死亡无法抑制肝细胞死亡,依然会引发肝炎,但抑制名为铁死亡的细胞程序性死亡则能抑制肝细胞死亡,而且之后的炎症也几乎被完全抑制。

以前就有报告显示,坏死性凋亡和细胞凋亡等细胞程序性死亡与肝的纤维化和癌变等NASH发病后的病情进展有关,但一直不了解作为NASH直接诱因的细胞死亡。这项研究成果首次通过使用模型小鼠的实验证明,名为铁死亡的细胞死亡与脂肪肝发展成NASH有直接关系,不仅如此,还可以将执行铁死亡的分子作为预防和治疗NASH的靶点(图2)。

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图2:与脂肪肝发展成NASH有关的细胞死亡模式图

此前有报告称,NASH发病与多种细胞死亡有关,但此次研究小组利用小鼠研究发现,脂肪肝中发生名为铁死亡的细胞程序性死亡会诱发肝炎。通过抑制铁死亡,不仅能预防肝炎,还有望抑制病情发展。

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