日本团队用细胞老化抑制癌变,有望开发新疗法

日本岐阜大学医学部整形外科的助教河村真吾与东京大学医科学研究所的特任研究员伊藤谦治和山田泰广教授等人组成的研究小组,通过个体水平明确了细胞老化在抑制癌变方面的重要性。另外还发现,因细胞和组织而异的表观基因组,尤其是增强子区域的差异,是细胞老化及肿瘤形成存在差异的原因。

人们已经知道,基因突变在癌变中起着重要作用,但对基因突变以外的其他因素的重要性并不十分清楚。此次的研究通过详细调查培育的嵌合体小鼠组织发现,即使存在基因突变,很多组织也未形成肿瘤。另外研究人员还发现,细胞老化与抑制嵌合体小鼠的肿瘤形成有关。这表明,开发诱导癌细胞表观基因组的细胞老化,有望开发出抑制癌变的癌症新疗法。

研究结果

1.利用源自透明细胞肉瘤(Clear Cell Sarcoma : CCS)的iPS细胞(CCS-iPSCs)成功培育嵌合体小鼠

本次研究使用了来自CCS细胞系的iPS细胞(CCS-iPSCs)。通过将CCS-iPSCs移植到小鼠的囊胚中,成功培育了嵌合体小鼠,培育的小鼠发生CCS基因突变(DNA序列异常),且全身拥有可以依赖药物诱导作为CCS驱动基因的融合基因(EWS/ATF1融合基因)表达的细胞。通过让该嵌合体小鼠服用药物,重新诱导EWS/ATF1融合基因表达发现,虽然其全身各个组织都表达了EWS/ATF1,但只有皮下组织形成了肿瘤。这表明,不仅是基因突变,因细胞和组织而异的表观基因组(基因序列的使用方式)也在癌变中发挥了重要作用。

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图1:利用CCS-iPSCs成功培育嵌合体小鼠

2.在利用CCS-iPSCs培育的嵌合体小鼠体内发现,很多未观察到肿瘤的组织中发生了细胞老化

近年来的研究表明,细胞老化可能发挥了抑制癌症的作用,因此,研究小组此次着眼于作为细胞老化标志物而闻名的基因群(p21、p53)的表达。结果发现,很多没有形成肿瘤的组织中都表达了这些与细胞老化有关的基因群,而且细胞也停止繁殖,发生了细胞老化。另一方面,形成肿瘤的皮下组织未发生细胞老化,快速诱导了细胞的活跃繁殖。

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图2:在培育的嵌合体小鼠体内,很多未观察到肿瘤的组织发生了细胞老化。

3.明确细胞老化抑制肿瘤的分子基础

为查明虽然与癌细胞具有相同的基因突变,但诱导了细胞老化并使细胞停止繁殖的机制,研究小组利用与CCS具有相同基因突变的嵌合体小鼠胎儿的成纤维细胞,实施了大规模的表观基因组解析。结果发现,在成纤维细胞中,对基因表达至关重要的增强子区域与原始癌细胞CCS大不相同。而且,通过人为改变CCS细胞系中存在的特定增强子区域,可以在CCS癌细胞中诱导细胞老化,并抑制细胞繁殖。以上结果表明,通过控制癌细胞的表观基因组状态,诱导细胞老化,有望开发出新的癌症治疗方法。

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图3:通过诱导细胞老化开发新的癌症治疗方法的可能性

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