日本顺天堂大学确定血癌的癌变信号发生位置,有望用来开发骨髓增殖性肿瘤治疗药物

日本顺天堂大学血液内科学的教授小松则夫与输血和干细胞控制学的专任副教授荒木真理人等人组成的研究小组,详细调查了在骨髓增殖性肿瘤患者体内发现的突变型CARL蛋白,由此明确了血液细胞中的癌变信号发生位置及发生机制。骨髓增殖性肿瘤此前并没有能彻底进行治疗的药物,但此次发现,细胞表面的蛋白质是引起“细胞癌变”的罪魁祸首,因此,今后有望以该蛋白质为标靶,新开发有效的治疗药物。相关研究成果已于2019年8月28日发布在英国科学期刊《自然》系列的子刊《Leukemia》的网络版上。

2019_0918_3_1

在记者发布会上介绍研究成果的小松教授(右)与荒木专任副教授

首先,研究小组发现,突变型CALR蛋白积聚在向细胞外和细胞表面运输蛋白质的蛋白质分泌途径之一高尔基体中。因此,调查了突变型CALR蛋白向蛋白质分泌途径移动与发生癌变信号之间的关系。调查发现,突变型CALR蛋白通过蛋白质分泌途径是与MPL结合和发生癌变信号的必要条件。

另外还确认,在通过蛋白质分泌途径时产生的MPL的成熟过程中,突变型CALR蛋白在MPL处于未成熟状态时与其结合是发生癌变信号的必要条件(图1①)。此外还发现,突变型CALR蛋白与MPL在蛋白质分泌途径的终点——细胞表面上也是结合的状态。也就是说,突变型CALR蛋白在MPL处于未成熟状态的蛋白质分泌途径的初期阶段与其结合,并以结合状态被运输至细胞表面(图1②) 。

2019_0918_3_2

图1:本次研究明确的突变型CALR蛋白引发癌变的机制、发生位置及以此为标靶的治疗战略的可能性

接下来,研究小组调查了突变型CALR蛋白对MPL的激活、即癌变信号发生在细胞内的哪个位置。从表达突变型CALR蛋白的细胞表面去除MPL后,癌变信号迅速减弱。由此确认,突变型CALR蛋白引发的癌变信号来自细胞表面。

以上结果表明,有望通过1)抑制突变型CALR蛋白与未成熟的MPL结合、2)抑制细胞表面的突变型CALR蛋白激活MPL,以及3)以细胞表面存在的突变型CALR蛋白为标靶实施免疫攻击等治疗战略,治疗突变CALR基因引发的骨髓增殖性肿瘤(图1红框) 。

以前在携带CALR突变基因的骨髓增殖性肿瘤病例中发现,突变的CALR蛋白通过引起受体的异常激活,使细胞发生癌变来引起骨髓增殖性肿瘤。此次研究发现,突变CALR蛋白在细胞内与未成熟的受体结合,并移动至细胞表面后才发生癌变信号。由此,有望通过抑制发生癌变信号的过程,或者以细胞表面的突变蛋白为标靶,利用抗体和免疫细胞攻击癌细胞,来抑制癌细胞的繁殖或消除癌细胞,从而治疗骨髓增殖性肿瘤。

发表评论

此站点使用Akismet来减少垃圾评论。了解我们如何处理您的评论数据