日本东北大学等发现便秘药利那洛肽对肾病也有疗效

日本东北大学、日本农业食品产业技术综合研究机构及庆应义塾大学先端生命科学研究所(位于日本山形县鹤冈市)合作,利用慢性肾病动物模型证明,用于治疗便秘的药物利那洛肽具有抑制慢性肾病发展和降低心血管疾病风险的效果。

慢性肾病是肾功能慢性、进行性衰退的疾病,最终会发展成肾功能衰竭,需要进行透析。此外,慢性肾病会增加心血管疾病的发病率和死亡率。近年来有报告显示,肠道环境会影响肾病的病情,因此,控制肠道细菌群(肠道菌群)的平衡对抑制慢性肾病发展非常重要。

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图1:利那洛肽通过肠-心脏-肾脏的关系改善心肾相关疾病的机制

此次,研究小组确认,便秘治疗药物利那洛肽可改善随着肾功能衰竭而恶化的肠道环境,能减少肠道菌群衍生代谢物,尤其是氧化三甲胺在血液中的浓度,从而抑制肾脏疾病,降低心血管疾病的风险(图1)。作为改变肠道环境的药物,此次研究小组利用治疗便秘的利那洛肽,验证了对肾病的治疗效果。

研究小组为肾功能衰竭的小鼠投用利那洛肽后发现,肾脏的功能和组织损伤得到改善,抑制了肾病的发展(图2)。另外还利用CE-TOFMS装置,测量了肾功能衰竭时血液中积聚的代谢物,发现投用利那洛肽的小鼠,心血管疾病的风险因子氧化三甲胺在血液中的浓度减少(图3)。

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图2:肾功能衰竭小鼠服用利那洛肽后,改善了肾功能衰退的情况,抑制了肾脏的纤维化

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图3:为肾功能衰竭小鼠投用利那洛肽能降低血液中的氧化三甲胺的浓度。随着氧化三甲胺的浓度降低,心脏的纤维化面积(黑色箭头)减小,其生物标志物(Galectin-3和ST2)的浓度降低

因此,研究小组评价了利那洛肽对心肌纤维化及其生物标志物的效果,发现肾功能衰竭小鼠身上出现的心肌纤维化现象及血液生物标志物(Galectin-33和ST2)数值升高的情况,通过投用利那洛肽得到了抑制(图2)。另外,研究小组利用新一代测序仪从基因方面对肠道菌群进行解析,发现投用利那洛肽后,特定肠道菌群(梭菌目)的比例减少,并确认这种变化与氧化三甲胺的减少有关(图4)。

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图4:通过对肠道菌群进行解析确认,为肾功能衰竭小鼠投用利那洛肽能降低梭菌目细菌的比例,这种变化可能与氧化三甲胺的减少有关

通过以往的研究人们已经知道,大量摄取会产生氧化三甲胺的胆碱等营养素,可使氧化三甲胺在血液中的浓度增加,容易引起动脉硬化和肾脏纤维化。研究小组对小鼠投喂含有大量胆碱的饲料,增加其血液中的氧化三甲胺浓度,并验证了利那洛肽的效果,确认投用利那洛肽后,氧化三甲胺及纤维化生物标志物在血液中的浓度降低(图5)。

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图5:因食用高胆碱饲料升高的血液氧化三甲胺浓度在投用利那洛肽后降低,同时还确认,心脏和肾脏的纤维化生物标志物减少

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