日本北海道大学查清慢性疼痛让人心情沮丧的机理

日本北海道大学研究生院药学研究院的南雅文教授等人组成的研究小组,查清了慢性疼痛引起抑郁状态的脑内机理。

众所周知,慢性疼痛会让人心情沮丧,但此前一直不清楚其详细的机理。此次,研究小组着眼于名为终纹床核的大脑区域进行了研究,发现随着疼痛的持续,终纹床核内的神经信息传递会发生变化,这种变化会持续抑制大脑内的犒赏系统。大脑内的犒赏系统是控制“愉悦情绪”和“干劲”的神经系统,研究认为,在抑郁症中,这部分神经系统的功能减弱,出现“本应开心的事也变得不开心(愉悦情绪丧失)”以及“失去干劲”等状态。

此外,本次研究还发现,作为神经肽的促肾上腺皮质激素释放因子(corticotropin-releasing factor, CRF)造成的神经信息传递过度工作,与慢性疼痛引起的脑内犒赏系统功能持续减弱有关。

疼痛会让人产生厌恶(感到讨厌的情绪)、抑郁、焦虑、恐惧等感觉,从而注意到身体的危险, 并服药或者就医。动物也能通过感受疼痛来避免危险。因此,疼痛作为提醒身体存在危险的警告信号发挥着重要作用。但慢性疼痛在履行完警告信号的作用后还会继续疼痛,不仅严重降低生活质量(QOL),还会引起抑郁症和焦虑症等精神疾病(图1)。

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图1:疼痛作为身体警告系统的作用及慢性化带来的症状

研究小组调查了慢性疼痛会对从终纹床核到中脑腹侧被盖区的神经通路产生什么影响。首先制作了神经性疼痛模型大鼠,并用4周时间诱导慢性疼痛,然后利用能测量单个神经细胞活动状态的电生理学方法,解析了向中脑腹侧被盖区输送轴突的终纹床核神经细胞的活动状态。解析发现,向中脑腹侧被盖区输送轴突的终纹床核神经细胞在慢性疼痛期间被持续抑制。

接下来,研究小组调查了促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)是否与这种慢性疼痛引起的神经回路变化有关。调查慢性疼痛模型大鼠的CRF基因的表达量发现,在终纹床核以及在功能上与终纹床核相关的杏仁中央核这两个大脑领域,CRF基因的表达量增加。另外,还利用电生理学方法调查了CRF是否与慢性疼痛抑制终纹床核的神经细胞活动有关。调查发现,使用药物阻断CRF在慢性疼痛模型大鼠的终纹床核中的作用后,终纹床核的神经细胞活动受抑制的状态得到解除。这些结果表明,发生慢性疼痛时,CRF在终纹床核内过度传递了神经信息,向中脑腹侧被盖区输送轴突的终纹床核神经细胞持续受到抑制。

之后,研究小组研究了阻断慢性疼痛时终纹床核内的过量CRF神经信息传递对脑内犒赏系统的影响,发现在脑内犒赏系统中发挥重要作用的多巴胺神经的活动增加。

综合以上结果和此前报告的发生慢性疼痛时多巴胺神经活动减弱的结果,可以认为慢性疼痛造成CRF在终纹床核内过度传递了神经信息,向中脑腹侧被盖区输送轴突的终纹床核神经细胞受到抑制,由此导致在大脑犒赏系统中发挥核心作用的多巴胺神经持续受到抑制。大脑犒赏系统受到抑制被认为会通过慢性疼痛引发抑郁状态(图2)。

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图2:此次查清的慢性疼痛引起抑郁状态的机制

众所周知,慢性疼痛并发抑郁症的概率比较高,研究人员推测,慢性疼痛引起的抑郁状态与抑郁症之间存在相同的大脑机制。此次的研究成果明确了慢性疼痛引起的抑郁状态的大脑机制,今后有望利用该成果开发不仅能改善慢性疼痛引起的抑郁和焦虑,还有助于治疗抑郁症的新型治疗药物,还有望为以CRF等神经肽为标靶的新药开发做出贡献。

相关研究成果已发布在2019年8月26日公开的期刊《The Journal of Neuroscience》上。

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