日本顺天堂大学明确致帕金森症的机理 亚油酸可预防神经细胞死亡

日本顺天堂大学研究生院医学研究科神经学的教授服部信孝和助教森聪生,与帕金森症病态解明研究讲座的副教授今居让等人组成的研究小组发现,关于帕金森症的致病基因之一PLA2G6,如果使模型动物(果蝇)体内的该基因不发挥作用,蛋白质α-突触核蛋白(α-Synuclein)会在神经细胞内聚集,从而诱导神经细胞死亡,引发帕金森症。另外,通过向模型动物投喂混合了亚油酸的饲料,成功阻止了α-突触核蛋白的聚集,预防了神经细胞死亡。这个结果表明,药食同源可以作为一种治疗选择,有望从营养学的角度入手,开发有效预防和治疗帕金森症的方法。

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右起依次为服部教授、助教森聪生、今居副教授

研究小组为查明引起帕金森症的α-突触核蛋白发生聚集的机制,研究了帕金森症的致病基因之一PLA2G6。PLA2G6是编辑细胞膜磷脂的酶,该基因发生突变会引起早发性帕金森症和脑内铁沉积性神经变性病(NBIA)。因此,研究小组通过基因组编辑制作了抑制PLA2G6工作的模型动物(果蝇),调查其脑内的脂质膜发现,随着果蝇的生长,构成细胞膜和突触囊泡的磷脂膜会变薄(图1)。

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图1:PLA2G6不工作的话,磷脂的疏水基团会缩短

磷脂膜变薄的话,突触囊泡的尺寸就会缩小。α-突触核蛋白的作用是与突触囊泡的膜表面结合,帮助分泌神经递质。研究发现,突触囊泡的尺寸变小以后,α-突触核蛋白就难以与突触囊泡的膜表面结合,容易发生聚集(图2)。因此,研究小组试着在模型动物(果蝇)的饲料中混合了能抑制细胞膜组成变化的脂质——亚油酸,发现变薄的磷脂膜恢复了原样,成功预防了α-突触核蛋白的聚集和神经细胞死亡(图2右) 。

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图2:本次研究明确的突触囊泡膜与α-突触核蛋白聚集之间的关系

以上结果表明,PLA2G6基因发生突变后,α-突触核蛋白就会变得难以与突触囊泡的膜表面结合,容易发生聚集,从而引起神经细胞死亡。另外,磷脂变薄会向细胞器之一的内质网施加压力(即“内质网压力”),增加神经细胞死亡。因此可以认为,这两种引起神经细胞死亡的因素相互叠加是PLA2G6突变引起早发性帕金森症的原因。

发表期刊:Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America
论文题目:Parkinson‘s disease-associated iPLA2-VIA/PLA2G6 regulates neuronal functions and α-synuclein stability through membrane remodeling
DOI:https://doi.org/10.1073/pnas.1902958116

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