日本东京医科齿科大学全球首次用iPS细胞培育出多器官群

东京医科齿大学统合研究机构的武部贵则教授的研究团队与美国辛辛那提儿童医院共同研究,利用人工诱导多功能干细胞(iPS细胞)世界上首次培育出具有功能性的人肝脏、胆管、胰腺一体的小型器官群(图1)[1]。同时,体外重现了先天遗传性多器官发育不良的疾病。不论在基础研究、新药研发,还是器官移植,该成果都具有广阔的应用前景。该研究成果已经在线发表于2019年9月26日的《Nature》上[文献1]。

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图1 本实验发生示意图

(从内向外表示培育发生过程,蓝色:前肠;青色:中后肠;黄色:胰脏;绿色:胆管;红色:肝脏)

人体从最开始的一个受精卵细胞开始,最终分化成成百上千不同种类的数十兆细胞,构成了不同的器官组织。近年,体外模仿发育学的生物学过程,利用干细胞培育特定器官的研究愈演愈热。日本在iPS细胞用于再生医疗的基础和临床研究方面也硕果频出。视网膜和眼角膜等的临床试验都已经取得令人欣喜的结果。横滨市立大学大学院医学研究科脏器再生医学教授谷口英树带领的团队,也正在积极推进“向重症肝病婴儿移植iPS细胞由来肝芽”的临床研究[2]。但到此前都只是基于iPS细胞转化的功能细胞群或者单个器官组织,涉及多器官的疾病仍是难点。

当下全日本最年轻的现任教授–武部贵则(图2),近五年间已经利用iPS细胞培育出各种迷你器官。2013年和其导师谷口英树教授世界上首次利用iPS细胞培育出具有功能性迷你肝脏;2015年,和埼玉大学副教授吉川洋实等一起,研究出人工制造肝脏、肾脏、胰脏、肺、心脏等器官立体原基的通用培育方法; 2017年6月,成功阐明利用iPS 细胞培育人体肝芽(IPSC Liver Buds)的复杂机理(Nature 499(7459):481-4, 2013、Cell Stem Cell, 16(5):556-65, 2015、Cell Reports 21, 2661–2670, 2017、Cell Metabolism 30(2):374-384, 2019)[3]。

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图2 东京医科齿科大学教授武部贵则

正常人体的肝脏、胆管、胰脏都是由受精后8周左右出现的前肠和中肠发育而来。本次研究团队模仿人体胚胎内器官的发生,首先将iPS细胞培养分化为发生学上称为“前肠”和“中肠”器官的细胞,然后在一定条件下混合培育出了5毫米大小的肝脏、胆管、胰脏一体化多器官(图3)。

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图3 培养60天后的迷你器官群 (左:实体显微镜的观察结果;右:荧光显微镜的观察结果,借助不同标记物,红色和淡蓝色为肝脏和胆管,黄色是胰腺,绿色为肠)

胆管闭塞、肝硬化等疾病都同时涉及到了肝脏、胆管、胰脏多个器官,患者众多。利用本次研究成果,即可重现上述多类疾病,深入探讨疾病的发生机理以及研发相应的治疗新药。由于很多疾病属于遗传或系统性病变,单器官移植往往仅能维持一定时间。如果同时移植整个器官群,则有望一次手术维持数十年的生物功能。

武部贵则教授称,目前想培养出满足移植需求的1厘米大小器官群还有一定难度,但会力争在五到十年内开展临床研究。另外,由血管、肾脏、尿管、膀胱等组成的肾部排泄系统、由气管、肺泡、毛细血管等组成的肺部呼吸系统、由脑、脊髓、末梢神经组成的神经系统等器官群,都可以利用相同的技术思路来实现。

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