日本东京大学附属医院发现急性肾损伤(AKI)伴生炎症新机制

东京大学附属医院的前川洋医生与东京大学研究生院医学系研究科的特聘教授稻城玲子等人,查明了急性肾损伤(Acute Kidney Injury,AKI)的线粒体功能异常伴炎症发生的机理。

此前已知AKI伴随肾小管线粒体损伤和炎症反应诱导两种现象。本项成果表明二者都是由线粒体DNA激活先天免疫系统的引起的,该发现具有划时代的意义。另外小鼠实验显示,通过遗传学及药理学上抑制该机制的靶分子——干扰素基因刺激蛋白(Stimulator of Interferon genes,STING),可以达到改善AKI的效果。

住院患者罹患AKI的比例很高,同时重症患者必须透析、死亡率攀升,此次的研究成果有望开发出新的AKI治疗方法,进而改善AKI患者的预后。

<研究背景>

急性肾损伤(Acute Kidney Injury:AKI)是指由各种原因引起的肾功能快速恶化的疾病。发生AKI后无法正常产生尿液,本来应该通过尿液排出的各种物质不断在体内累积,最终引起心力衰竭和电解质异常等尿毒症症状。严重的话需要进行透析治疗。另外,住院患者很多都会罹患AKI,进而导致死亡率上升。研究发现,即使肾功能一时得到改善,将来也极有可能发展成肾功不可逆降低的慢性肾病或者完全丧失肾脏机能的肾衰竭晚期。

肾脏是由多类细胞形成三维复杂器官。已知罹患AKI后,肾脏近端小管细胞会发生线粒体损伤并诱发炎症反应。另外,近年来发现了识别细胞质内DNA并引起先天免疫反应的cyclic GMP-AMP synthase(cGAS)- stimulator of interferon genes(STING)通路。因此,研究人员研究了患AKI后近端小管细胞发生的线粒体损伤及相继诱发的炎症反应与cGAS-STING通路之间的关系。

<研究内容>

本次研究使用小鼠常用抗癌药—顺铂(Cisplatin,CDDP)来建立AKI模型。施用顺铂后,小鼠患上AKI的同时,肾脏内的cGAS-STING通路被激活,炎症细胞因子表达增加。另外, AKI患者的肾组织标本也显示cGAS-STING通路被激活。

接下来,利用抑制了STING表达的STING基因敲除小鼠确认,和使用STING抑制剂得到同样的效果,施用顺铂后造成的肾功能损伤和炎症反应得到了改善。当向近端小管细胞添加顺铂后,利用细胞膜外能量代谢分析仪和流式细胞仪测定,线粒体功能出现损伤,线粒体外膜电位下降。

进一步研究发现,在施加顺铂的近端肾小管细胞中,线粒体DNA泄露到细胞质中,激活了cGAS-STING通路,并诱发了炎症。线粒体DNA推测是通过线粒体外膜上与细胞凋亡有关的BAX泄露的(图 1)。

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图1:在急性肾损伤中,肾小管细胞会发生线粒体损伤,并经由BAX发生线粒体DNA(mtDNA)泄露,从而通过cGAS-STING通路引起炎症反应。

论文题目:Mitochondrial damage causes inflammation via cGAS-STING signaling in acute kidney injury.
期刊名称:《Cell Reports》(网络版:10月29日)
DOI编号:10.1016/j.celrep.2019.09.050

JST翻译整理

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