日本查明大肠癌的新转移机制,将开发以癌细胞群为靶点的大肠癌转移抑制疗法

日本顺天堂大学研究生院医学研究科分子病理病态学领域的折茂彰副教授、下消化道外科学领域的坂本一博教授、水越幸辅助手和冈泽裕助教等,与东京大学研究生院新领域创成科学研究科的波江野洋特聘副教授等人组成的联合研究团队,揭开了大肠癌的新转移机制。以前一直认为大肠癌是通过单个癌细胞形成转移的,而本次对患者的大肠癌细胞分析发现,是具有特定性质(上皮及上皮/间充质)的癌细胞群形成的转移。该成果为今后开发癌症治疗药物及克服癌症提供了解决对策,有望出现以大肠癌细胞群为标靶实施抑制转移的治疗。相关研究成果已率先在《International Journal of Cancer》期刊的网络版上公开。

大肠癌转移一直被认为是由单个癌细胞形成的。此次研究团队经患者知情同意后,对手术切除的大肠癌标本进行了分析。实验发现是由具备特定性质(上皮及上皮/间充质)的癌细胞群形成的转移。该研究的意义在于,未使用人工培养传代的大肠癌细胞系或者转基因小鼠癌变模型,而是直接利用患者的原代癌细胞组织证明了大肠癌细胞群在转移形成方面的重要性。

另外,研究团队曾于2019年8月27日宣布“发现促进乳腺癌浸润和转移的新机制”,存在于癌微环境中的成纤维细胞促进了具备特定性质(上皮及上皮/间充质)的乳腺癌细胞群的形成,从而促进浸润和转移。以上和此次的成果表明,具备特定性质癌细胞群的转移形成机制可能也适用于其他类型的癌症。

该研究团队的目标是“以癌细胞群为靶点抑制癌症转移复发”,将继续推进相关基础研究以尽早进入临床应用。

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研究团队的成员

前排:左起依次为下消化道外科学领域的冈泽裕助教、水越幸辅助手和坂本一博教授

后排:左起为分子病理病态学领域的折茂彰副教授和小山侑研究生

研究背景

大肠癌主要是大肠局部形成的肿瘤。癌症恶化后会浸润周围的组织,向肝脏和肺部转移。大肠癌是具有上皮特性的大量癌细胞以片状存在形成的。以前的假说认为,癌细胞受到某种刺激后获得间充质的特性,原本片状存在的大肠癌细胞以单一细胞的形式游离出来,浸润周围的组织并向其他器官转移。另外,也有研究团队提出了另一种假说,认为大肠癌细胞没有获得间充质的特性,而是保持上皮形态的多个癌细胞形成的细胞群发生了浸润和转移。

出现如此截然相反的假说的背后,是一直以来的大多研究都是使用人工培养的大肠癌细胞系和转基因小鼠癌变模型作为实验材料。本研究中,则是在获得患者知情同意后,将手术中切除的大肠癌组织移植到免疫缺陷小鼠身上,从而开发出可以观察实际的人类癌症转移的模型,进而详细调查了大肠癌的转移机制。

研究内容

本研究将手术采集的40名大肠癌患者的片肿瘤组织皮下接种到免疫缺陷小鼠身上(图1-①)。接下来,摘出皮下生长的肿瘤制成细胞悬液,然后注射到其他小鼠的肠粘膜上(图1-②)。结果,大约一半被注射小鼠的大肠中长出了肿瘤并不断增大(图1-③)。而且,这些长出肿瘤的小鼠中一半以上又出现了肝转移或肺转移(图1-④)。

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图1:本次研究利用来自患者的异种移植片开发的模型小鼠

① 将40位患者手术切除的大肠癌肿瘤片状组织移种到免疫缺陷小鼠(小鼠1)皮下。

② 摘出在皮下生长并增大的肿瘤,制成细胞悬液移种到另外小鼠(小鼠2)的肠粘膜中。

③ 二次移植的小鼠有一半左右形成了大肠癌,另外或形成淋巴瘤或未形成肿瘤。

④ 对潜在转移的器官解剖确认,一半以上的小鼠发生了肝转移或肺转移(黄色箭头)。

括号内的分母是移植癌细胞/组织的小鼠数量,分子是形成肿瘤和发生转移的小鼠数量。

以上结果表明,患者来源的大肠癌组织细胞可以在小鼠肠内着床增殖,并可向人类大肠癌容易转移的部位——肝脏和肺自发转移。

研究团队利用数学模型对这些癌症的转移模式进行解析发现,癌细胞群比单个癌细胞更容易发生转移 。在大肠癌患者的肿瘤组织、小鼠体内增殖的患者来源异种移植片及小鼠血管内转移的肿瘤细胞群中也检测出了上皮及上皮/间充质状态的肿瘤细胞(图2-①~③)。

研究发现,这些上皮/间充质癌细胞会随着肝转移灶的增大而逐渐减少(图2-④)。另外,当向小鼠脾脏内注射的异种移植片肿瘤类器官中上皮或者上皮/间充质状态被抑制后,癌细胞在肝脏的生长和增殖也显著被抑制。这表示,上皮及上皮/间充质的特性是癌细胞群转移的必要条件。以上结果表明,大肠癌细胞群中的存在癌细胞具备上皮及上皮/间充质的特性,可以借助这些特性完成转移(图2)。

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图2:本次研究的大肠癌浸润及转移模式

① 大肠癌原发灶中存在具备上皮及上皮/间充质特性的癌细胞。

② 这些大肠癌细胞形成群,进行局部浸润。

③ 然后,这些大肠癌细胞群进入血管内,在血液循环中可被检测到。

④ 之后,这些大肠癌细胞群向肝脏和肺等转移。转移的上皮/间充质癌细胞通过恢复上皮表型来促进繁殖能力,从而进一步促进转移集群的形成。

以上结果表明,具备上皮及上皮/间充质特性的人源大肠癌细胞可形成集群、进行局部浸润、进入血液循环系统,并向肝脏和肺等器官转移。另外还发现,这些癌细胞在形成转移集群的过程中削弱上皮/间充质的特性并重新获得上皮特性,以此来促进转移灶的增殖。

展望

此次,研究团队发现了新的大肠癌浸润和转移机制,即在大肠癌中由呈上皮及上皮/间充质特性的癌细胞群导致转移。在此前一直不清楚的大肠癌浸润和转移过程中,这一发现揭示了上皮及上皮/间充质的性状在癌细胞群形成转移集群方面发挥的重要作用。而且,该发现还表明通过以这些性状和癌细胞群为标靶的治疗方法来抑制癌转移的可能性。研究团队计划今后查清诱导大肠癌细胞上皮/间充质性状的详细机制,通过抑制这些癌细胞群的形成来找出阻止浸润和转移的方法。

题目:Metastatic seeding of human colon cancer cell clusters expressing the hybrid epithelial/mesenchymal state
发表期刊:《International Journal of Cancer》网络版
DOI:10.1002/ijc.32672.

JST翻译整理

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