日本筑波大学和德国合作在呼吸道上皮组织中发现流感病毒的感受蛋白

日本筑波大学医学医疗系的川口敦史副教授、Sangjoon Lee研究员和永田恭介校长等的研究团队,与该校医学医疗系野口雅之教授、德国弗莱堡大学的Peter Staeheli教授及Martin Schwemmle教授等合作研究,确定MxA蛋白是病毒感染的感受分子,能够调控呼吸呼吸道上皮组织的特异性炎症反应的发生感受。

呼吸道上皮组织,不只是将体内和体外隔开的物理屏障,还负有率先感知病毒感染并启动机体防御反应的职责。不过,此前一直不清楚呼吸呼吸道上皮组织对病毒感染的识别机制。此次,研究团队探索了呼吸道上皮细胞上识别流感病毒感染的特异性感受感受分子。团队发现MxA蛋白能识别病毒蛋白,调控炎症细胞因子(IL-1β)的产生,在感染初期即启动机体防御反应。本项研究成果也解释了新型流感病毒的出现机制,传染性增强的新病毒通过突变获得了对MxA的耐性逃逸。

相关研究成果已于2019年10月25日在《Science Immunology》上公开发表。

<研究背景>

流感病毒传染侵入身体的第一步就是感染呼吸呼吸道上皮细胞。对此,呼吸道上皮细胞不仅发挥物理屏障的作用,还通过炎症细胞因子诱使巨噬细胞和中性粒细胞迁徙吞噬病毒并将其分解,在感染初期引发生物防御反应(炎症反应,图1)。要产生对流感病毒感染应答的炎症细胞因子IL-1β,必须先激活炎性小体(inflammasome)复合物。此前已在免疫细胞中确定多种与炎性小体复合物的活性化有关的病原体感受器分子,但这些分子均未在呼吸道上皮细胞中表达,呼吸道上皮细胞中的病原体感受器始终不清楚。

2019_1112_2_1

图1:病毒感染的炎症反应

<研究内容与成果>

本研究利用基于shRNA库的RNA干扰法,制作了基因敲除的人源呼吸道上皮细胞系。以针对流感病毒感染的炎症反应为指标,探索了与炎症小体复合体的活性化有关的基因,最终确定了MxA蛋白。研究发现,MxA通过识别病毒核蛋白,促进炎性小体复合物的形成。

常用的实验小鼠,Mx基因由于缺失外显子(基因的碱基序列中能翻译成蛋白质的部分)所以不表达。研究团队利用导入了Mx基因的转基因小鼠(Mx小鼠)作为实验模型,分析了其对流感病毒感染的反应。通过与普通实验小鼠比对,发现Mx小鼠在感染初期即可诱发炎症反应。另外确认,即使感染会让普通小鼠致死的病毒量,Mx小鼠也能存活下来,而且Casp1作为抗感染炎性小体复合物的活性中心不可或缺(图2)。因此,MxA被认为通过激活炎性小体复合物来抑制病毒感染。此外发现,1918年爆发的西班牙大流感和2009年的禽流感pdmH1N1病毒等的核蛋白已获得针对MxA的耐性突变,通过这种突变逃避MxA引起的炎症反应,从而能够顺利感染人类。

2019_1112_2_2

图2:感染流感病毒的Mx小鼠的生存率

Mx小鼠具有Caspase-1(Casp1)依赖性抗感染性。hMx-Tg:导入人源Mx的小鼠,Non-Tg:普通小鼠,Casp1/11-/-hMx-Tg:缺少Casp1的人源Mx小鼠,Casp1/11-/-:缺少Casp1的小鼠。

<未来展望>

研究发现,MxA对流感病毒以外的病原体也能发挥感受器的作用。期待通过今后的研究,能查清MxA识别其他各种病原体的机制。另外,流感病毒感染如果过度诱导炎症反应会引发支气管炎、肺炎和发热等全身症状。了解呼吸道上皮细胞触发连锁炎症反应的机制,是研究病毒感染发病机制重大成果,期待该成果今后能进一步得到应用。

<论文信息>
题目:“Influenza restriction factor MxA functions as inflammasome sensor in the respiratory epithelium”
期刊:《Science Immunology》
DOI:10.1126/sciimmunol.aau4643

JST翻译整理

发表评论

此站点使用Akismet来减少垃圾评论。了解我们如何处理您的评论数据