东京大学开发的新型埃博拉疫苗,将开始I期临床试验

东京大学四柳宏教授等在东京大学医科学研究所附属医院对有望预防埃博拉出血热的“iEvac-Z”疫苗正式开始实施一期临床试验,从2019年12月开始招募成年男性志愿者。

2014年~2016年期间,在西非爆发的埃博拉出血热共造成28,639人感染,其中11,316人死亡。当前刚果民主共和国正在发生埃博拉疫情,截至报道前已造成3,228人感染,其中2,157人死亡。因此,确立预防和治疗埃博拉出血热的方法成为首要课题。

东京大学医科学研究所的河冈义裕教授等人此前确认,将药物灭活后的基因缺失突变埃博拉病毒作为疫苗接种猴子,成功预防感染野生型埃博拉病毒。本试验使用的试验疫苗iEvac-Z即是以上述突变埃博拉病毒为基础,由美国威斯康星大学的Waisman Biomanufacturing按照药品生产质量管理规范(GMP)制造的。这种疫苗在国内外均未有应用于人体的案例,本次是首次人体试验(First in Human)。

研究背景

埃博拉出血热是埃博拉病毒感染引起的急性发热性疾病,伴有突然发热、全身疼痛和乏力等多种症状。埃博拉病毒具有高致病性,一些亚型的致死率达到50~90%。

埃博拉出血热1976年在苏丹和刚果民主共和国(旧称扎伊尔)首次报道后,陆续在非洲各地发生,并爆发多次大规模疫情。据报告,2014~2016年在西非爆发的埃博拉出血热共造成28,639人感染,其中11,316人死亡。之后疫情报告不断,2018年刚果民主共和国宣布埃博拉出血热爆发,截至2019年10月疫情仍在蔓延。据报告,此次新疫情共计已令3,228人感染,其中2,157人死亡(截至2019年10月18日)。

目前还没有针对埃博拉出血热的有效治疗方法,疫苗也尚未实用化,不过海外也正在加紧开发各种类型的疫苗。其中2款疫苗在WHO的主导下于西非疫情爆发时实施了临床试验。第一款接种了500人并确认了效果,但由于制造疫苗需要大量病毒,提高制造效率成为主要挑战。第二款则达到近1万人的规模,虽然有效性得以确认,但有80人出现严重的副作用,其中2人确定是直接由接种疫苗所致。因此,今后安全性还需要谨慎验证(注:后者于11月中旬通过了欧盟的审批)。

如上所述,出于对上述2种疫苗生产通量或安全性方面的担忧,更高制造效率、更高安全性的新一代疫苗开发备受期待。

研究内容

东京大学医科学研究所感染与免疫部门病毒感染领域的河冈义裕教授的研究室与美国威斯康星大学合作,为开发安全有效的埃博拉疫苗,将埃博拉病毒繁殖所必须的VP30病毒蛋白的编码基因进行了缺失突变(埃博拉ΔVP30病毒)。这种病毒不会在普通细胞中繁殖,但却能在表达VP30蛋白的人工细胞中进行有效增殖(图)。由于埃博拉ΔVP30病毒只能在表达VP30蛋白的人工细胞中繁殖,因此有望实现高安全性。而且该病毒几乎拥有野生型所有病毒蛋白,所有与其他疫苗相比有效性被认为更高。研究团队将灭活的埃博拉ΔVP30病毒作为疫苗接种猴子后,再感染致死量的野生型埃博拉病毒,最终免疫群组的猴子全部存活下来(Marzi et al. Science 2015)。以上结果表明,灭活的埃博拉ΔVP30病毒有望成为高安全性和有效性的埃博拉疫苗。

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图:埃博拉ΔVP30病毒的培养

埃博拉病毒自身基因编码的转录激活因子VP30是埃博拉病毒繁殖所必需的蛋白质。埃博拉ΔVP30病毒是人工基因操作后使VP30发生缺失突变的基因重组病毒。这种工程病毒不会在普通细胞中繁殖,但在能表达VP30蛋白的人工细胞中得以高效生产。

iEvac-Z疫苗是上述埃博拉ΔVP30工程病毒在表达VP30蛋白的人工细胞中繁殖后,再利用β-丙內酯进行灭活,然后才被用于此次临床试验。已经确认,β-丙內酯在疫苗的制造过程中可被全部去除,不会残留在最终的试验药物中。另外,实验证明β-丙內酯处理后的埃博拉ΔVP30病毒彻底丧失了感染能力,因此该疫苗的安全性非常高。

iEvac-Z是在美国威斯康星大学的Waisman Biomanufacturing遵照药品生产质量管理规范(GMP)生产的。经日本城野咨询公司的城野洋一郎博士(日本疫苗学会理事)确认,该制剂的生产标准符合日本临床试验药物的GMP标准。

该制剂是在厚生劳动省和AMED(针对新兴和再兴传染病的创新药品等开发推进研究事业)的支援下,由东京大学医科学研究所开发的。河冈教授等此前通过猴子模型验证了在美国威斯康星大学制造的iEvac-Z疫苗的有效性和安全性(临床前试验)。此次研究团队将与转化研究与临床试验中心合作,在东京大学医科学研究所附属医院用iEvac-Z实施人体临床试验。截至目前,该制剂在国内外均没有应用于人体,此次为首次人体试验。

未来展望

此次临床试验以健康的成年男性为招募对象,将间隔4周2次施用iEvac-Z来评估安全性。另外通过分析对埃博拉病毒的免疫反应来评估疫苗的有效性。此次临床试验有望成为向埃博拉病毒感染防控迈出的重要一步。

文:JST编辑部翻译整理

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