京都大学建立帕金森症早期动物模型,有望用于新药研发

帕金森症(PD)是一种会引起多巴胺神经退化的进行性疑难症,日本目前约有15~20万名患者。目前虽有补充多巴胺等的对症疗法,但预防发病或者抑制病情恶化的根治性疗法却不存在。在PD诊断出来时,多巴胺神经细胞就已经减少了50%左右。因此,亟需开发针对发病前(前驱期)的早期诊断法和新疗法。对诊断和新药开发极为重要的如实再现这种前驱状态的动物模型,也随之备受期待。

日本京都大学研究生院医学研究科临床神经学的特聘助教生野真嗣和特聘副教授山门穗高等组成的研究团队,与筑波大学、顺天堂大学和京都府立医科大学合作,成功培养出了PD前驱期的动物模型。α突触核蛋白异常累积是被认为是PD的重要致病原因,因此研究团体制作了原位过量表达α突触核蛋白的转基因小鼠。团队观察发现除嗅觉下降和睡眠异常(快速眼动期睡眠行为障碍)等PD前驱症状外,还存在多巴胺神经细胞减少的现象。该小鼠模型有望用于预防PD发病和抑制病情进展的新药研发,另外还可用来发现PD发病前或超早期治疗的分子靶点。

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图:再现帕金森症发病前驱期的小鼠模型

研究方法与结果

该研究团队着眼于α突触核蛋白(αS),αS是PD标志性病理特征——路易(Lewy)小体的蛋白质聚集物的最主要组成成分。研究发现,αS的基因突变和复制引起的家族性PD与整体占比较高的散发性PD的症状和病理特征非常相似。此外还发现,携带αS表达量增加的基因型的人更容易患PD。这些结果表明,αS增加在PD发病中发挥着非常重要的作用。

在本次研究中,京都大学研究生院医学研究科的研究团队与筑波大学、顺天堂大学和京都府立医科大学共同建立并分析了αS 1.5倍左右过量原位表达的转基因小鼠,作为模拟因αS基因突变和复制引起的目前与散发性PD最接近的家族性PD的小鼠模型。这种小鼠虽然不存在动作迟缓等明显的帕金森症状,但出现了嗅觉异常和快速眼动期睡眠行为障碍等PD前驱症状,并在脑干和嗅球发现了被认为与这些前驱症状有关的αS异常积累。而且高龄小鼠开始出现轻度的多巴胺神经变性,所以认为是忠实再现了PD前驱状态的。

影响及未来展望

PD疾病修饰药(Disease-modifying drug)的研发存在一个问题,就是虽然在模型动物上具有一定的效果,但一旦进入临床试验则几乎没有效果。有观点指出,原因之一是没有使用真实反映PD病症的动物模型;也有人认为,应该以更早期的PD患者为治疗研究对象。从这些角度来看,可以说此次建立的小鼠模型特别适合用于针对PD发病前或超早期疾病修饰疗法的开发。此外,通过详细解析该小鼠模型,有望通过检测发病前的状态,尤其是分子和神经回路水平的异常,来发现新的治疗靶标。

相关成果已于2019年12月9日发表在英国国际学术期刊《Brain》的网络版上。

发表论文
■论文名称:α-synuclein BAC transgenic mice exhibited RBD-like behavior and hyposmia: A prodromal Parkinson’s disease model.
期刊:《Brain》
DOI:10.1093/brain/awz380

文:JST编辑部翻译整理

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