日本千叶大学发现肾癌新靶点,助力新药开发

日本千叶大学研究生院医学研究院的安西尚彦教授与市川智彦教授领导的联合研究团队确认,人体细胞上负责转运氨基酸的跨膜蛋白“氨基酸转运蛋白LAT1 (SLC7A5)”会在肾癌出现时特异性表达,与癌症的转移和发病息息相关。另外还发现,抑制这种转运蛋白会有抗癌效果。研究团队认为,将该转运蛋白作为肾细胞癌的生物标志物和治疗靶点,有望开发出新的药物。相关研究论文已于2019年11月20日发表在科学期刊《科学报告》(Scientific Reports)上。

■ 研究背景

氨基酸转运蛋白在细胞中的主要作用是转运氨基酸。尤其是大型中性氨基酸转运蛋白(LAT),负责获取维持人体生存所需的必需氨基酸(亮氨酸等)。LAT包括四类,其中LAT1近年因被发现在多类癌细胞中均有表达而受到关注(图1)。J-Pharma公司的远藤仁与安西等人此前开发过抑制LAT1的药物(JPH203),在部分消化系统的癌症中确认了抗癌作用(图2)。

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图1:LAT1的示意图。负责向癌细胞中转运必需的氨基酸。

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图2:利用特异性抑制剂JPH203的治疗原理。JPH203通过堵塞入口,阻碍营养物质氨基酸进入癌细胞中。

■ 研究成果

① 明确肾细胞癌与氨基酸转运蛋白LAT1之间的关系。
利用LAT1抗体对肾细胞癌手术患者的癌组织和正常组织进行染色发现,癌症部位大量表达LAT1。另外,癌症部位的LAT1表达量越多,越容易转移和复发(图3)。

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图3:LAT1在正常肾脏与癌症部位的表达比较。表达LAT1的部分显示为褐色。

② 查明氨基酸转运蛋白LAT1抑制剂对肾细胞癌的抑制作用
向肾癌细胞施用LAT1抑制剂JPH203后,进入细胞中的氨基酸量减少。另外,由于必需氨基酸的减少,被氨基酸等营养素激活、在癌细胞增殖过程中发挥重要作用的磷酸化酶mTOR活性降低,最终导致肾细胞癌的癌细胞增殖受抑制。

■ 未来展望:推进新治疗法实用化

结果表明,氨基酸转运蛋白LAT1有望成为肾细胞癌的生物标志物,同时抑制剂JPH203也有望成为治疗药物。今后研究团队将与千叶大学医学部附属医院泌尿器科联合开展研究。除了肾细胞癌,还会研究在前列腺癌和膀胱癌等癌症中的应用。并计划启动临床试验,稳步推进实用化。

<论文信息>
论文题目: Characterization of the expression of LAT1 as a prognostic indicator and a therapeutic target in renal cell carcinoma
期刊名称:《Scientific Reports》
DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-019-53397-7

文:JST编辑部翻译整理

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